• #Paxlovid

Paxlovid现在已经远不仅仅是个单纯的药学问题了。



1. 先简单说一点比较枯燥的知识，Paxlovid是一种新冠口服抗病毒药物，每一盒药物中包括奈玛特韦（Nirmatrelvir）和利托那韦（Ritonavir）两部分，其中的主要活性成分奈玛特韦是3CL蛋白酶抑制剂，作用于新冠病毒的复制阶段；而利托那韦的作用是抑制肝脏中的一种酶，用于维持奈玛特韦的血药浓度。



后者很关键，我们后面还会说。



2. Paxlovid是许多国家治疗指南里面推荐的新冠抗病毒药物，包括中国。

目前Paxlovid可能也是全世界研究最多的新冠药物之一。



-以色列发表在NEJM的研究，表明Paxlovid可降低65岁及以上人群73%的住院风险，降低79%的死亡风险，但是对于65岁以下人群住院和死亡风险的降低不明显；

-中国香港发表在Lancet ID的研究，研究对象是因新冠需要住院的患者，结果表明Paxlovid降低了住院患者66%的死亡风险；

-美国CDC的研究，今年4月至8月大约70万名使用过Paxlovid的高风险成年人数据表明，全人群的调整后的风险比（aHR）=0.49（可以简单理解为降低了51%的住院风险），在接种过≥3针mRNA疫苗的人群当中aHR=0.50，不同年龄组分别为18~49岁 aHR =0.59，50~63岁 aHR =0.40， ≥65岁 aHR =0.59。



因此在3期临床试验和多个国家和地区的真实世界研究当中，Paxlovid均体现出了对高风险人群的有效保护。



3. 所以这就是第一个问题——什么人需要Paxlovid？

答案是有重症高风险的人群。



实际上根据目前的各项研究，大多数感染者并不需要使用Paxlovid，因为无论是3期临床试验还是实际临床运用，Paxlovid的对象都有严格限制，比如国内的诊疗指南要求「发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年」。



-首先，必须发病5天以内，新冠本身是一种急性上呼吸道传染病，尤其是现在的Omicron，绝大多数感染者都是轻症，病程也就一周以内，太迟上抗病毒药意义不大（实际上流感的抗病毒药物也通常要求尽早使用）。



-其次，只能是轻症和普通症，无症状感染者不需要，重症/危重症的核心问题通常已经不是病毒的问题了，而是出现自身炎症、细胞因子风暴等病理生理改变，此时抗病毒意义不大；

-最后，是「伴有进展为重型高风险」，比如≥60岁、肥胖或超重、糖尿病、活动性癌症等，这类人群在感染后进展为重症的概率更高，更需要早期使用抗病毒药物。



对于大多数身体健康、又打过加强针的中青年人来说，在感染新冠后使用Paxlovid的获益很有限。

另外辉瑞在今年6月的一项研究表明，Paxlovid对Omicron轻症感染者并不能有效改善症状。



当然不排除将来有更多研究结果出来，支持这一类感染者使用，但是至少现在没有。



4. 接下来，说说Paxlovid存在的问题。



首先就是贵。

这个药物的生产工艺确实比一般化学药物更加复杂，其生产涉及十多个国家的二十多个不同地点，整个生产流程需要大约7个月时间。

但是作为一种急性呼吸道传染病的抗病毒药物，这个价格仍然超过了很多人自费可以承受的范围。



顺便插一句，在传染病大流行时期，当一个药可能要花普通人一个月工资时，这个药无论多么有效，都很难对全人群起到很大的帮助。

药物可及性是非常重要的一个问题，比如对新冠没有效果的伊维菌素，这其实是人类历史上最伟大的抗生素之一，它协助消灭了非洲的河盲症，帮助4000万人免遭感染，防止60万人失明。

而这背后，是药企默沙东无偿捐献的25亿片伊维菌素——默沙东在1987年宣布，只要有河盲症患者需要伊维菌素，他们就会捐献。



（这也是我个人心目中辉瑞和默沙东的差距）

接着说回Paxlovid存在的问题。

第二个问题是反弹。



这个也是网上传得很多的问题，但我个人认为这是个相对比较次要的问题，并不是因为Paxlovid无效或者病毒耐药性，而是在于用药时间对于一部分感染者来说可能不足。

临床中观察到的反弹现象在辉瑞的Paxlovid和默沙东的Molnupiravir上都有出现，在匹配风险因素后两种药在新冠反弹上没有明显差异，而反弹患者的基础病患病率显著高于没有反弹的患者。

不过基于目前的研究，暂不建议延长用药时间。



最后，Paxlovid起效的关键因素在于其中一个成分利托那韦的辅助，但利托那韦同时也与其他很多药物有影响。



这是我认为这个Paxlovid在临床运用当中最需要重视的问题。



这就像为什么吃很多药的时候不能和西柚汁一样，西柚中含有呋喃香豆素（furanocoumarins），会抑制肝脏中CYP3A酶的活性，而这个酶参与了很多药物的代谢过程，西柚（汁）抑制CYP3A酶后，这些药物在我们体内的代谢速度就会大大降低。

例如吃一些降血脂的他汀类药物时同时喝1杯西柚汁，血药浓度会提高260%，增加横纹肌溶解症的风险；而在吃一些降压药时喝西柚汁，可能会导致血压迅速下降出现危险。



而利托那韦在Paxlovid中，起到的就是西柚汁的作用。

因此Paxlovid的说明书中，列举了大量不能与其同时使用的药物，比如治疗心绞痛的雷诺嗪、抗心率失常的胺碘酮、镇静催眠的咪达唑仑和调节血脂的洛伐他汀等数十种药物。

而同样是3CL蛋白酶抑制剂，盐野义的Xocova不含利托那韦，不能与其联用的药物就少了很多。



这也是Paxlovid必须是处方药的原因。

如果这个药轻易流入市场，其用药对象更多是患有多种慢性病的老年人，而这些老年人平时会吃许多药物，在没有医生指导下使用Paxlovid可能存在很高的风险。



5. 然而，人们为什么对Paxlovid如此关注，原因还是在于在医疗资源陷入严重不足时，希望能有「自救」的办法。

别说Paxlovid这种昂贵的药物了，就是一些非常基础的解热镇痛药（比如布洛芬、对乙酰氨基酚）近段时间都已经不太容易买到了。



实际上在供应量绝对不足、并且没有替代选择的情况下，一旦放开售卖必然滋生各种地下交易。

包括昨天某网站开始销售辉瑞的Paxlovid，这批药的来源是哪里并不清楚，据说是今年3月生产，明年3月份到期（今年9月FDA根据新提交的数据，将Paxlovid的有效期延长至18个月）。

但网上销售也有几个问题，比如如何审核购买者提交的信息等。

另外快递速度也是很关键的一点，上面提到，这个要需要在发病之后5天内使用，依照现在的物流速度，可能很有挑战性。

我上周日给北京朝阳区的一位朋友快递的东西，现在还没派送。



目前最需要Paxlovid是医院里那些刚刚收治、同时又有多种基础疾病的轻症老年人。

而目前就我所了解的情况，各地Paxlovid的储备情况是有很大差异的，某些医疗资源最强、疫情严重地区，反而储备不太够（可能也是用的量太大了）。



这也滋生出另外一个问题，一些朋友会选择从网上购买Paxlovid的仿制药。

去年11月，辉瑞跟MPP达成协议，授权廉价的Paxlovid仿制药在中低收入国家生产销售。

但就我所了解的情况，大家在网上能看到的那两家印度公司（Azista和Strica），都不在辉瑞授权的药厂名单当中。

其中的Azista是辉瑞授权的Hetero在不丹的子公司，但A公司授权另外一个国家的B公司生产，B公司却又在第三个国家的C公司生产，这合不合规我不清楚。



从公共卫生学的角度来说，广泛的疫苗接种是最重要的，其次是在疫情已经爆发的情况尽可能让更多人能用到基础用药（这就是我们上面提到的药物可及性）。



这是一个很矛盾的地方：从医学角度来说，这个Paxlovid不应该自由买卖；从人性角度来说，我们也能理解很多人对Paxlovid的渴望。



不考虑供应量的情况下，换你自己，你买不买？

并不需要知道答案，因为这不是一个可选项。



最后，大多数人并不需要Paxlovid，感染时一些非处方药就可以有效缓解症状。

但如果你确实需要用到这个药物，请务必遵照医生意见，详细看看它的用药冲突。

比较理想的情况，是我们引进了足够的Paxlovid，同时打通最后一公里，让高风险人群在需要的时候就能尽快用到；而最理想的情况，是我们拥有真正有效的国产抗病毒药物，同时必须是廉价的，这才能帮到更多的普通人。



这场冬季疫情在一些城市已经进入了高峰，但是它还会持续很长时间，就像我们无法清除流感一样。

希望未来在药物方面，我们能有更多选择。



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